Ist Kratom eine natürliche Alternative für Methadon-Ersatztherapien?

Die Hauptanwendung welche Benutzer von Kratom durch alle Regionen und Demographien hindurch als Grund für den Konsum angeben, ist seine Potenz in der Bekämpfung ansonsten behandlungsresistenter Schmerzen. Diese Effekte sind sowohl im Tierversuch und in klinischen Studien belegt (1,2). Mit der Opiatkrise in den USA kam aber auch das Potential Kratoms als natürliches Entzugs-Mittel für Abhängige synthetischer Opioide in den Fokus. Ein wachsender Anteil der Konsumenten in Nordamerika gibt dies als Intention für ihren Kratomkonsum an. Mehrere Studien belegen bei Mäusen und Ratten die Effizienz von Mitragynin (dem Hauptalkaloid im getrockneten Kratom-Laub) im Tiermodell bei der Entwöhnung von Tieren, welche sich zuvor Opiate selbst verabreicht haben. Diversen Autoren zufolge hat es diesbezüglich einen Effekt, der dem von Methadon und Buprenorphin in nichts nachsteht (3,4). In diesem Blogbeitrag wollen wir auf diese Publikationen einen genaueren Blick werfen.

Opiatsucht und Behandlung

Opiatsucht ist in vielen Ländern ein großes Gesundheitsproblem (5,6). Ein wesentlicher Bestandteil der ärztlichen Behandlung sind Massnahmen gegen hochaversive Opiat-Entzugserscheinungen, die ansonsten zu einer Wiederaufnahme der Medikamenteneinnahme führen können. In einer medikamentengestützten Behandlung (MGB) wurden bisher Methadon und Buprenorphin als Substitutionsmittel eingesetzt. Trotz der Wirksamkeit von MGB gibt es immer noch Einschränkungen und starke Nebenwirkungen bei der Verwendung von Methadon und Buprenorphin. Daher sind alternative Therapien mit weniger Nebenwirkungen, geringerem Risiko von Überdosierungen und Begleiterkrankungen erwünscht. Eine potenzielle neue Pharmakotherapie kann das wichtigste Indolalkaloid von Kratom, Mitragynin, beinhalten.

Opiat-Ersatz-Therapie

Die umstrittene Methadontherapie

In der Regel gilt die Methadontherapie als sicher. Die Substanz hat eine lange Halbwertszeit und macht eine ambulante Behandlung möglich. Dennoch sind mehrere Risikofaktoren bekannt: I) Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, II) Torsade de Pointes (Herzarrhytmien) welche in einem erhöhten Risiko für viele Patienten resultiert, und III) unzureichende oder fehlerhafte Anpassung der Dosis insbesondere bei Verschreibung von Methadon gegen Schmerzen (7). Außerdem zeigt Methadon eine hohe individuelle Varianz in seiner Wirksamkeit aufgrund von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Faktoren (8). Die effektive Halbwertszeit von Methadon zur Analgesie spiegelt bei vielen Patienten nicht die Halbwertszeit für Atemdepression und kardiale Nebenwirkungen wider, was eine konsistente und sichere Dosierung von Methadon erschwert (9). Dies führt oft zu einer Überdosierung, die mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden sind, einschließlich potenziell tödlicher Atemwegs-Beschwerden. Tatsächlich sind unbeabsichtigte Todesfälle durch Methadon häufiger als nach Abgabe jedes anderen Opioids (10)!

Methadon

Buprenorphin als Alternative

Eine Alternative zu Methadon ist die Ersatztherapie mit Buprenorphin. Es wirkt als partieller Agonist am mu-Opiaten Rezeptor (MOR) und hat damit ähnlich wie Mitragynin einen „Deckeneffekt“ für Atemdepression. Somit bietet es substantielle Sicherheitsvorteile gegenüber Methadon. Buprenorphin wurde in mehreren Ländern als effiziente und sicherere Therapie für Opiatanhängigkeit zugelassen. Dies führte zu einer Verringerung der Todesfälle im Zusammenhang mit Heroinüberdosierung in Ländern, die diese Therapien eingeführt haben. In Frankreich jedoch wurden mehrere Todesfälle durch Erstickung bei Patienten gemeldet nach Behandlung mit Buprenorphin zusammen mit anderen Arzneimitteln wie Benzodiazepinen. Arzneimittelwechselwirkungen mit Buprenorphin haben eine hohe Inzidenz schwere Atemdepressionen zu verursachen (11).

Kratom zur Linderung von Entzugserscheinungen

Die Kratom-Pflanze (Mitragyna speciosa Korth.) wird schon lange traditionell wegen seiner pharmakologischen Wirkung in südostasiatischen Ländern, insbesondere Thailand und Malaysia verwendet. Konsumenten verwenden Kratom-Pflanzenpräparate für seinen medizinischen Wert bei der Behandlung von Schmerzen, Stimmungsschwankungen, Husten, Durchfall und Darminfektion (12, 13). Kratom wird auch zur Behandlung von Drogenentzugserscheinungen verwendet (14, 15). Kratomblätter beinhalten über 25 pharmakologisch aktive Alkaloide, wobei Mitragynin für den mit Abstand höchsten Anteil verantwortlich zeichnet (16).

Mitragynin wirkt als partieller Agonist am menschlichen Mu-Opioid Rezeptor (MOR) und DeltaOpioid Rezeptor. Es wirkt als kompetitiver Antagonist am menschlichen Kappa-Opioid Rezeptor (17). Insbesondere wurde diesbezüglich gezeigt, dass Mitragynin zwar als Agonist am MOR wirkt, aber Atemdepression, Koma, Lungen-Ödeme und Tod nicht mit menschlichem Kratom Konsum in Verbindung gebracht werden (18). Dies weist auf ein substanziell besseres Sicherheitsprofil von Mitragynin im Vergleich zu klassischen Opiaten wie Morphin hin, bei denen Asphyxie die häufigste Todesursache darstellt. Finden Sie hierzu detailliertere Informationen in unseren Blogbeitrag “Mitragynin & derivative Kratom-Alkaloide: keine klassischen Opiate“.

Die Resultate der hier präsentierten Studie zeigen deutlich, dass die Effizienz von Mitragynin in der Linderung der Entzugserscheinungen von morphinabhängigen Ratten der von Methadon und Buprenorphin in nichts nachsteht:

Studie über Effizienz von Mitragynin

Hierbei ist auch interessant, dass der Effekt von Mitragynin im Gegensatz zu Methadon und Buprenorphin praktisch unabhängig von der verabreichten Dosis auftritt. Er ist zu Beginn am stärksten bei der geringsten Dosis, was die unterschiedlichen dosisabhängigen Pathways der Mitragynin Pharmakologie demonstriert. Die Entzugserscheinungen wurden mit Mitragynin konsistenter und stärker reduziert als mit Methadon und Buprenorphin. Histopathologische und biochemische Tests auf Organschädigungen der Tiere durch Mitragynin fielen zudem negativ aus.

Mitragynin könnte daher sehr wohl eine Option neuer Ersatz-Therapien für Opioidabhängige als Alternative zu Methadon und Buprenorphin darstellen. Da Mitragynin aus Kratomblättern extrahiert wird ist es im Vergleich zu anderen Medikamenten einfacher und kostengünstiger zugänglich. Methadonersatztherapien führen immer noch zu Überdosierung und Todesfällen aufgrund fehlender Obergrenze bei Atemdepression und Sedierung (19). Die nötige Methadon-Dosis variiert zwischen Patienten stark und es ist sehr schwierig, die ideale Dosis zu bestimmen. Auf der anderen Seite ist Buprenorphin potenziell sicherer als Methadon. Als partieller MOR Agonist führt es zudem gleich wie Mitragynin zu weniger körperlicher Abhängigkeit als Methadon. Buprenorphin entwickelt jedoch eine schlechte Retention und ist weniger befriedigend für Patienten, da sie beim Verdrängen von Opiaten sehr starke Entzugserscheinungen verspüren.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Morphinentzugsmodell bei Ratten die Vier-Tage-Ersatz Behandlung mit Mitragynin die Entzugserscheinungen deutlich abschwächte. Dies deutet darauf hin, dass Mitragynin in der Lage ist, Morphin-Entzugssymptome ähnlich gut wie Methadon und Buprenorphin zu lindern. Die Ergebnisse legen nahe, dass Mitragynin, das wichtigste Indolalkaloid von Kratom, potenziell zur Behandlung von Opiat-Entzug verwendet werden kann. Weitere Forschung einschließlich klinischer Studien ist erforderlich, um die Anwendung von Mitragynin als ergänzende Behandlung von Opioidsucht beim Menschen zu etablieren.

Referenzen

1. Foss, J. D., Nayak, S. U., Tallarida, C. S., Farkas, D. J., Ward, S. J., & Rawls, S. M. (2020). Mitragynine, bioactive alkaloid of kratom, reduces chemotherapy‐induced neuropathic pain in rats through α‐adrenoceptor mechanism. Drug and Alcohol Dependence, 209, 107946. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2020.107946

2. Wilson, L. L., Harris, H. M., Eans, S. O., Brice‐Tutt, A. C., Cirino, T. J., Stacy, H. M., Simons, C. A., León, F., Sharma, A., Boyer, E. W., Avery, B. A., McLaughlin, J. P., & McCurdy, C. R. (2020). Lyophilized kratom tea as a therapeutic option for opioid dependence. Drug and Alcohol

3. Hassan, R., Pike See, C., Sreenivasan, S., Mansor, S. M., Müller, C. P., & Hassan, Z. (2020). Mitragynine attenuates morphine withdrawal effects in rats‐A comparison with methadone and buprenorphine. Frontiers in Psychiatry, 11, 411. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020. 00411

4. Hemby, S. E., McIntosh, S., Leon, F., Cutler, S. J., & McCurdy, C. R. (2019). Abuse liability and therapeutic potential of the Mitragyna speciosa (kratom) alkaloids mitragynine and 7‐hydroxymitragynine. Addiction Biology, 24, 874–885. https://doi.org/10.1111/adb.12639 4

5. National Institute of Drug Abuse. (2018). Opioid overdose crisis. USA: The National Institutes of Health (NIH). Available from: https://www.drugabuse. gov/drugs-abuse/opioids/opioid-overdose-crisis. 6. Baumann MH, Pasternak GW, Negus SS. Confronting the opioid crisis with basic research in neuropharmacology. Neuropharmacology (2020) 166:107972. doi: 10.1016/j.neuropharm.2020.107972

7. Dinis-Oliveira RJ. Metabolomics of methadone: clinical and forensic toxicological implications and variability of dose response. Drug Metab Rev (2016) 48:568–76. doi: 10.1080/03602532.2016.1192642

8. Eap CB, Buclin T, Baumann P. Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone. Clin Pharmacokinet (2002) 41:1153–93. doi: 10.2165/00003088-200241140-00003

9. Whistler JL. Examining the role of mu opioid receptor endocytosis in the beneficial and side-effects of prolonged opioid use: from a symposium on new concepts in mu-opioid pharmacology. Drug Alcohol Depend (2012) 121:189–204. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2011.10.031

10. Trescot AM, Helm S, Hansen H, Benyamin R, Glaser SE, Adlaka R, et al. Opioids in the management of chronic non-cancer pain: an update of American Society of the Interventional Pain Physicians’ (ASIPP) Guidelines. Pain Physician (2008) 11:S5–S62.

11. Mégarbane B, Hreiche R, Pirnay S, Marie N, Baud FJ. Does high-dose buprenorphine cause respiratory depression?: possible mechanisms and therapeutic consequences. Toxicol Rev (2006) 25:79–85. doi: 10.2165/ 00139709-200625020-00002

12. Suwanlert S. A study of kratom eaters in Thailand. Bull Narc (1975) 27:21–7. Hassan et al. Mitragynine for Morphine Withdrawal

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17. Kruegel AC, Gassaway MM, Kapoor A, Váradi A, Majumdar S, Filizola M, et al. Synthetic and receptor signaling explorations of the mitragyna alkaloids: mitragynine as an atypical molecular framework for opioid receptor modulators. J Am Chem Soc (2016) 138:6754–64. doi: 10.1021/ jacs.6b00360

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19. George P, Vicknasingam B, Thurairajasingam S, Ramasamy P, Mohd Yusof H, Yasin MABM, et al. Methadone complications amongst opioid-dependent patients in Malaysia: a case series. Drug Alcohol Rev (2018) 37:147–51. doi: 10.1111/dar.12456

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